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2021
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HER2基因异常在结直肠癌之中也是一个较常见的治疗切入点
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结直肠癌(CRC)的精准治疗，有几个关键的基因位点需要额外注意。除了影响西妥昔单抗等药物效果的RAS基因，以及影响免疫治疗相关指标的MSI/PD-L1之外，HER2基因异常在结直肠癌之中也是一个较常见的治疗切入点。
HER2扩增造成的影响
在这之中，有成熟治疗方案的HER2扩增在总体CRC患者之中占比约2%~3%;而点突变相关治疗目前尚不明朗，其在CRC患者之中占比也在2%左右。HER2扩增与点突变共存的情况也存在，据研究约占CRC总数的0.5%。
于2021年6月，美国希望之城(City of Hope)国家医疗中心的研究人员，报告了一例HER2扩增与点突变共存的病例，并且指出患者在治疗中使用了曲妥珠单抗联合拉帕替尼的用药方案，取得了良好的疗效，直至因其他基因突变影响产生耐药为止。
注：拉帕替尼(lapatinib)是一个靶向HER2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
案例相关文章，
发表在《Journal of the NationalComprehensive Cancer Network》
患者基础情况及早期治疗
患者为一位59岁男性，因直肠流血就诊，于2016年11月确诊为T3N0低分化直肠腺癌。于2016年11月至2017年1月间接受基于卡培他滨的放化疗，达到了完全缓解，之后选择观察，未进行进一步维护治疗。
2017年6月，疾病复发，伴有远端淋巴结转移。对锁骨淋巴结远端转移灶的活检结果显示，该转移灶为RAS/ BRAF野生型，微卫星稳定(MSS)的腺癌，与主病灶的情况相吻合。这一次对该患者使用了FOLFOX+贝伐珠单抗的组合疗法，时间从2017年7月至2017年11月，取得了出色的疗效，并后续对淋巴结转移灶部位使用放疗巩固治疗。
多次复发，基因检测
检出HER2扩增与点突变共存
疾病于2018年5月再次进展，并且扩散到了肝脏。这次使用了FOLFIRI+帕尼单抗的治疗方案，治疗了6个周期。影像学显示有所缓解，并在这之后使用了射频烧灼对3个肝脏转移灶进行了处理。于2018年11月，患者因原发灶复发，出现肠梗阻，必须接受造口术治疗。手术中发现腹膜出现转移灶，再次活检后确认这一发现。
患者转院后接受了液态活检ctDNA检测，以检测可能导致抗EGFR治疗耐药的机制。结果显示，血浆HER2扩增阳性(拷贝数为8.1)，且存在HER2 S310F点突变，并存在TP53 S127fs突变及MYC扩增。
使用靶向药组合，病情显著改善
基于HER2扩增及HER2 S310F点突变相关的前期研究，对患者使用了HER2的双靶向联合治疗(曲妥珠单抗+拉帕替尼)。自2018年12月起，对患者静脉注射初始8mg/ kg，后每三周一次6 mg/ kg的曲妥珠单抗，辅以每日口服1000 mg的拉帕替尼。
两个月内，患者的ECOG评分从2提升到了0，同时肿瘤标记物CA19-9抗原的指标也显著下降。8个周期后，影像学结果显示肿瘤病灶有了显著的缩小。该患者这一阶段总共接受了13个疗程的治疗，效果明显。
治疗前后影像学比较，可见病灶明显缩小
后续：新突变导致耐药进展
2019年8月，患者出现了疾病进展。使用同样的液态活检ctDNA检测，结果显示HER2扩增拷贝数增多(8.1 -> 14.8)，HER2 S310F突变等位基因频率增加(72.3% -> 85.6%)，并且新增了HER2 G1189fs突变及FGFR2扩增，伴随KRAS G12V、PIK3CAR88Q， PIK3CA E545K，TP53 S127fs突变及MYC扩增。
靶向用药进展后再次测序结果与第一次出结果的比较，
可见已有突变拷贝数./频率增多，
且出现了新突变
针对肝脏转移灶的活检确认了HER2拷贝数扩增及HER2 S310F突变的存在，且额外检出了PIK3R1 E17fs突变，FANCD2突变，及MYC扩增。后续使用了包括化疗药、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗及抗体偶联类药物的治疗，病情反复，目前仍在观察。
结 论
使用基于曲妥珠单抗，配合抗HER2的靶向抑制剂或帕妥珠单抗，针对结直肠癌之中的HER2扩增在多个临床试验之中均有显著的疗效，而HER2的点突变由于不同的位点对蛋白结构的影响不尽相同，目前仍只能针对特定热点进行单独分析，评价其对治疗的影响。
本例中的HER2 S310F点突变初步研究及实践中，均显现出了对抗HER2疗法的敏感性，因此本例之中使用曲妥珠单抗联合拉帕替尼的靶向疗法，取得了显著成效。需要注意的是，HER2点突变之中存在许多已知导致耐药的位点，如L755S，V842I、D769Y及K753E等，因此针对HER2突变，需要具体案例具体分析。
尽管如此，抗HER2的药物组合，还是为结直肠癌治疗提供了一套新治疗思路。希望相关研究能深入探索，早日造福更多患者。
关键词：
基因检测·精准治疗
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